目錄
《現代化學基礎叢書》序
第四版前言
第三版前言
第一版序
第1章 緒論 1
1.1 藥物化學的定義和范圍 1
1.2 藥物與藥物化學發(fā)展的回顧 1
1.2.1 以天然活性物質為主的藥物發(fā)現時期 1
1.2.2 以合成藥物為主的藥物發(fā)展時期 3
1.2.3 藥物分子設計時期 4
1.2.4 精準醫(yī)學的提出 7
1.3 本書的內容 9
參考文獻 10
第2章 藥物的化學結構與藥代動力學 11
2.1 藥物與機體的相互作用 11
2.1.1 機體對藥物的作用 11
2.1.2 藥物對機體的作用 11
2.2 藥物在體內的過程 12
2.2.1 藥劑相 12
2.2.2 藥代動力相 13
2.2.3 藥效相 13
2.3 藥代動力學及其參數 13
2.3.1 生物利用度 14
2.3.2 曲線下面積 14
2.3.3 半衰期 15
2.3.4 清除率 16
2.4 藥物的化學結構與吸收 16
2.4.1 生物膜 16
2.4.2 藥物在消化道的吸收 20
2.4.3 藥物的化學結構對吸收的影響 23
2.4.4 離體細胞模擬腸中吸收 31
2.5 藥物的化學結構與分布 32
2.5.1 分子大小對分布的影響 33
2.5.2 親脂性對分布的影響 33
2.5.3 氫鍵形成能力對分布的影響 35
2.5.4 電荷對分布的影響 36
2.5.5 藥物的化學結構與組織成分或蛋白結合的關系 37
2.5.6 堿性藥物對分布容積和持續(xù)時間的影響 39
2.6 藥物的化學結構與生物轉化 40
2.6.1 一般概念 40
2.6.2 藥物代謝的兩個階段 41
2.6.3 氧化反應的重要酶系 41
2.6.4 氧化作用 44
2.6.5 還原反應 54
2.6.6 水解作用 55
2.6.7 軛合作用 57
2.6.8 影響藥物代謝的因素 62
2.7 藥物的化學結構與消除過程 65
2.7.1 藥物經腎排除 66
2.7.2 藥物經膽汁排除 67
參考文獻 67
第3章 藥物靶標和活性測定 70
3.1 藥效藥物和化療藥物 70
3.2 靶標的一般概念 70
3.3 靶標的分類 71
3.3.1 受體 72
3.3.2 酶 78
3.3.3 離子通道 80
3.3.4 轉運蛋白 82
3.3.5 核酸為藥物靶標 83
3.4 藥物-受體相互作用的定量表征 85
3.4.1 基本方程的推導 85
3.4.2 激動劑的濃度-效應曲線 86
3.4.3 競爭性拮抗劑 87
3.4.4 部分激動劑和效能概念 88
3.5 受體結合試驗 89
參考文獻 91
第4章 藥物作用的理化基礎 92
4.1 藥物與受體作用的學說 92
4.1.1 占據學說 92
4.1.2 親和力和內在活性學說 92
4.1.3 誘導契合學說 94
4.1.4 大分子擾動學說 96
4.1.5 激活-聚集學說 96
4.2 分子識別 97
4.3 藥物-受體相互作用能 98
4.3.1 復合物離解常數和結合能 98
4.3.2 發(fā)生在受體的結合基團 98
4.3.3 藥物-受體的結合類型 99
4.3.4 影響焓變的相互作用 99
4.3.5 影響熵變的相互作用 107
4.4 焓熵對藥物活性的貢獻 110
4.4.1 藥物與受體結合的焓與熵 110
4.4.2 他汀類藥物的焓熵貢獻 111
4.4.3 從茚地那韋到地瑞那韋 113
4.5 立體因素對藥物-受體相互作用的影響 114
4.5.1 構型對藥物作用的影響 114
4.5.2 藥效構象和構象異構 116
4.6 蛋白-蛋白相互作用 117
4.6.1 蛋白水解酶 118
4.6.2 蛋白激酶 118
4.6.3 無特定反應位點的蛋白-蛋白相互作用 119
4.6.4 小分子誘導蛋白-蛋白相互作用的PROTAC技術 120
4.7 藥物與靶標分子間的共價鍵結合 122
4.7.1 酶促提高阿司匹林的乙酰基活性 122
4.7.2 模擬底物構型的β-內酰胺類抗生素 123
4.7.3 代謝致活的氯吡格雷 123
4.7.4 基于蛋白結構設計的硼替佐米 124
4.7.5 含邁克爾加成片段的藥物 124
4.7.6 與輔酶I共價結合的非那雄胺 125
4.8 藥物與受體的結合動力學 126
4.8.1 封閉系統(tǒng)和開放系統(tǒng) 126
4.8.2 藥物與受體結合過程與能量變化 126
4.8.3 藥物在受體的結合半衰期——駐留時間 127
4.8.4 藥物的離解速率和體內活性 128
參考文獻 132
第5章 藥物結構與性能的關系 135
5.1 定義和范圍 135
5.2 骨架和藥效團 135
5.2.1 結構骨架 135
5.2.2 骨架遷越 145
5.3 藥效團 149
5.3.1 基本概念 149
5.3.2 藥物分子是由骨架與藥效團組合而成 150
5.3.3 藥效團的物化特征 150
5.3.4 藥效團的表征方法 151
5.3.5 藥效團的產生 152
5.3.6 藥效團及其代表性藥物 153
5.4 原子或基團對活性影響 169
5.4.1 氘原子 169
5.4.2 氟 169
5.4.3 氯和溴 170
5.4.4 甲基 170
5.4.5 氰基 171
5.4.6 炔基 172
5.4.7 羥基 173
5.5 毒性基團 173
5.5.1 親電性基團 173
5.5.2 警示結構——代謝產生的毒性基團 174
5.5.3 產生醌、亞胺-醌和次甲基-醌的結構 175
5.5.4 雜環(huán)代謝成毒性基團 177
5.5.5 芳烷酸的代謝活化 179
參考文獻 180
第6章 定量構效關系 183
6.1 引言 183
6.1.1 定量構效關系的定義 183
6.1.2 定量構效關系的歷史發(fā)展和研究范圍 183
6.2 Hansch-藤田分析法 184
6.2.1 Hansch-藤田方程 184
6.2.2 Hansch-藤田分析法的操作步驟 185
6.2.3 首批化合物的選定 185
6.2.4 生物學參數的表示法 186
6.2.5 物理化學參數 187
6.3 三維定量構效關系 192
6.3.1 三維定量構效關系的一般特征 192
6.3.2 比較分子場分析法 192
6.3.3 案例解析：微管蛋白抑制劑的研究 194
參考文獻 196
第7章 酶抑制劑 198
7.1 基本知識 198
7.1.1 酶反應的特點 198
7.1.2 酶抑制劑的作用環(huán)節(jié) 199
7.1.3 酶催化作用的機理 203
7.2 酶抑制劑分類及其原理 206
7.2.1 可逆性抑制劑 206
7.2.2 不可逆抑制劑 211
7.3 酶抑制劑舉例 216
7.3.1 可逆性抑制劑 216
7.3.2 不可逆抑制劑 224
7.4 案例解析——抗癌藥物硼替佐米的研制 231
7.4.1 靶標：蛋白酶體的確定 231
7.4.2 先導物三肽醛的確定 232
7.4.3 先導物的優(yōu)化 232
7.4.4 降低分子尺寸：二肽硼酸的設計與硼替佐米 233
參考文獻 234
第8章 肽模擬物 237
8.1 引言 237
8.1.1 活性肽類化合物 237
8.1.2 肽類化合物的結構特征 237
8.1.3 影響構象的因素 239
8.1.4 肽模擬物 242
8.2 構象限制 243
8.2.1 原理 243
8.2.2 構象限制的設計方法 244
8.2.3 整體分子構象的限制 256
8.3 肽模擬物舉例 257
8.3.1 阿片類化合物 257
8.3.2 生長抑素的模擬物 259
8.3.3 人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑 259
8.3.4 RGD的拮抗劑 261
8.3.5 白三烯D4受體拮抗劑 262
8.3.6 促甲狀腺釋放激素的構象限制 263
8.3.7 細胞間黏附分子受體拮抗劑 264
8.4 全烴釘固肽 265
8.4.1 依據 265
8.4.2 原理 265
8.4.3 結構 265
8.4.4 應用 266
8.5 范例解析——從五肽到非肽藥物依盧多林 266
8.5.1 內啡肽的簡化和非肽化 266
8.5.2 先導物的優(yōu)化 268
8.5.3 候選物的確定和依盧多林的上市 270
參考文獻 270
第9章 手性藥物 275
9.1 引言 275
9.2 手性藥物作用的立體選擇性 276
9.2.1 Pfeiffer規(guī)則和三點結合學說 276
9.2.2 優(yōu)劣對映體和親和力分析 276
9.2.3 對映體與受體結合方式的差別 278
9.3 手性藥物的藥代動力學 278
9.3.1 手性藥物的吸收 278
9.3.2 手性藥物的分布 279
9.3.3 手性藥物的代謝作用 281
9.3.4 手性藥物的排泄 286
9.4 手性藥物的藥效學 286
9.4.1 對映體有相同的藥理活性 287
9.4.2 只有一個對映體有藥理活性 288
9.4.3 對映體有不同或相反的藥理活性 290
參考文獻 291
第10章 藥物分子設計 295
10.1 引言 295
10.1.1 藥物設計的內容 295
10.1.2 新藥創(chuàng)制過程的價值鏈 295
10.1.3 新藥創(chuàng)制的研發(fā)階段 295
10.1.4 分子的多樣性、互補性和相似性 296
10.1.5 成藥性 297
10.1.6 宏觀性質與微觀結構 298
10.1.7 首創(chuàng)性與跟進性藥物 299
10.2 苗頭化合物 300
10.3 先導化合物 301
10.3.1 先導物的藥效學標準 301
10.3.2 先導物的藥代動力學標準 301
10.3.3 物理化學性質 302
10.3.4 先導物化學結構的一般特征 302
10.3.5 苗頭和先導物的發(fā)現途徑 303
10.4 基于天然活性產物的藥物發(fā)現 304
10.4.1 天然產物的結構特征 304
10.4.2 天然產物結構改造的原則和要旨 306
10.5 范例解析——沃拉帕沙的研制 315
10.5.1 研發(fā)背景 315
10.5.2 初始的研究目標——毒蕈堿M2受體拮抗劑 316
10.5.3 研發(fā)目標的轉換——抗血栓藥物 318
10.5.4 代謝活化的啟示 320
10.5.5 候選化合物的確定和沃拉帕沙上市 321
10.6 基于配體的藥物發(fā)現 322
10.6.1 基于結構的藥物發(fā)現 322
10.6.2 配體分子的特征 322
10.6.3 基于配體結構的藥物設計 325
10.6.4 案例解析：阿利吉侖的研制 333
10.7 隨機篩選 338
10.7.1 通量和高通量篩選 338
10.7.2 高通量篩選的活性檢測 338
10.8 虛擬篩選和藥代性質預測 340
10.8.1 基于配體結構的虛擬篩選 340
10.8.2 成藥性的預測 344
10.9 先導物的優(yōu)化 345
10.9.1 優(yōu)化是化合物成藥的核心 345
10.9.2 結構優(yōu)化的要旨 346
10.9.3 電子等排置換 346
10.10 優(yōu)勢結構 353
10.10.1 優(yōu)勢結構的特征 353
10.10.2 優(yōu)勢結構舉例 354
10.11 骨架遷越 356
10.11.1 定義與范圍 356
10.11.2 開環(huán)-合環(huán)的變換 357
10.11.3 骨架遷越的虛擬方法 360
10.12 基于片段的藥物發(fā)現 360
10.12.1 概說 360
10.12.2 從低分子量入手 361
10.12.3 配體效率 361
10.12.4 FBDD的原理和方法 362
10.12.5 片段分子的特征 363
10.12.6 FBDD舉例 365
10.13 優(yōu)化的化學原理 371
10.13.1 同系物原理 371
10.13.2 不飽和鍵 377
10.13.3 合環(huán)與開環(huán) 380
10.13.4 改變基團的電性 382
10.13.5 Topliss決策法 382
10.14 前藥 386
10.14.1 定義和分類 386
10.14.2 載體型前藥 387
10.14.3 案例解析——索非布韋的研制 392
10.14.4 生物前體藥物 396
10.15 抗體藥物偶聯物 399
10.15.1 靶標 400
10.15.2 抗體 400
10.15.3 細胞毒藥物 401
10.15.4 連接基 402
10.15.5 偶聯位點和容量 403
參考文獻 404
中文索引 414
英文索引 422