遺傳代謝性疾病是神經(jīng)系統(tǒng)的一大類疾病，通常發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多樣，且往往合并難以解釋的全身并發(fā)癥。多數(shù)患者有明顯的家族史，但也有不少缺乏家族史的散發(fā)病例。同時，有些疾病家系遺傳方式不典型、不明確，進一步加大了臨床分析的難度。
基因檢測是診斷神經(jīng)遺傳代謝病的重要手段�，F(xiàn)有的基因檢測技術(shù)包括一代、二代和三代測序。其中一代測序最為直接，可檢測已知致病基因的點突變、重復突變和外顯子重排等突變；但其檢測基因有限，通量較低，通常對檢測病例的臨床診斷準確率及對目標基因的認識有較高的要求，容易發(fā)生漏診。二代測序具有快速大規(guī)模篩查的能力，可檢測出點突變、拷貝數(shù)變異及微小缺失 /插入突變，適用于診斷把握性較低、需要大規(guī)模篩查的患者，或者一代測序出現(xiàn)陰性結(jié)果、不能排除存在其他突變的患者；該方法可篩選出大量可能的變異，但往往一時難以鎖定致病性突變，需要結(jié)合生物信息學、遺傳學及功能學等多種信息分析。三代測序主要用于診斷大片段缺失、重復和結(jié)構(gòu)變異，目前尚未在臨床大規(guī)模應(yīng)用，但對某些疾病的獨特診斷價值日益凸顯。遺傳代謝疾病診斷困難的主要原因是臨床醫(yī)師和基因檢測機構(gòu)雖然存在一定的認知優(yōu)勢，但也存在根本性的、難以彌補的認知缺陷。基因檢測機構(gòu)的主要優(yōu)勢是可對檢出變異做出生物學解釋，但由于工作人員缺乏臨床知識背景，且無法真正面對患者，難以采集到精準的表型，有時難以做出與臨床吻合的基因診斷；而多數(shù)臨床醫(yī)師缺乏遺傳學知識，對如何選擇基因檢測方法、如何解讀檢測結(jié)果及如何理解其發(fā)病機制認識不足，對如何開展精準治療、預防和遺傳咨詢更是一籌莫展。
宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科遺傳代謝組自 2018年 4月成立以來，一直致力于探索臨床醫(yī)師可及的遺傳代謝病診斷新模式。通過多年的努力，我們逐步建立了一套以精細化臨床表型為基礎(chǔ) ,基于美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（ ACMG）專家指南建議和 ClinGen/ ClinVar等數(shù)據(jù)庫提供的信息，并整合遺傳學、生物信息學、基因功能學等多學科知識的遺傳代謝病診斷新路徑。我們開發(fā)了五步法數(shù)據(jù)解讀體系，通過建立神經(jīng)疾病多學科分子會診門診等形式，為神經(jīng)內(nèi)科、兒科、神經(jīng)外科等學科提供分子級別的疑難病會診，并提供精準治療、遺傳咨詢和精準化預防等建議，獲得了廣泛的認可和支持。自 2022年 3月起，我們通過臨基醫(yī)動遺傳代謝病數(shù)據(jù)解讀沙龍的方式，在北京、廣州、石家莊、深圳、重慶、哈爾濱、長春、呼和浩特、銀川、昆明等 10多個城市，與當?shù)氐某扇思皟和�神�?jīng)科專家合作，開展該項技術(shù)的現(xiàn)場示范和推廣應(yīng)用。目前臨基醫(yī)動遺傳代謝病數(shù)據(jù)解讀沙龍已開展 20期，解決了近百個來自各地的疑難病例的診治問題，得到了同行的高度認可。
為了進一步介紹上述技術(shù)的方法體系，我們編寫了系列圖書，分為成人篇和兒童篇兩本，精選了部分成人和兒童期發(fā)病的病例，利用上述分析方法進行詳細講解。每個病例包括病歷摘要、臨床資料及專家點評。在診斷分析中，我們除了講述其傳統(tǒng)的定位和定性診斷分析，還從臨床表型、遺傳學、功能學和基因型 -表型匹配分析角度，詳細解讀了臨床和分子診斷的全過程。除此之外，我們還加上了精彩的專家點評，使其更加言簡意賅、清晰易懂。這些內(nèi)容可使臨床醫(yī)師完整地了解遺傳病的基因與臨床數(shù)據(jù)融合分析的方法，還可促進臨床思維向基礎(chǔ)思維的轉(zhuǎn)化。